Ernst von Glasersfeld wird 1917 in München als Sohn eines k. und k. Diplomaten geboren und verbringt die frühe Kindheit und Jugend in Meran. Nach einem Internatsaufenthalt im schweizerischen Zuoz beginnt er in Zürich das Studium der Mathematik, das er in Wien fortsetzt. In Australien arbeitet er als Schilehrer, gewinnt er außerdem den Titel des ersten australischen Abfahrtsmeisters. Die Zeit des Zweiten Weltkriegs verbringt Glasersfeld mit seiner ersten Frau als Farmer in Irland, wo er George Berkeley und Giambattista Vico entdeckt. 1946 nach Südtirol zurückgekehrt, betätigt er sich für mehrere Zeitungen als Journalist, unter anderem für die Weltwoche und den Standpunkt. Er lernt den Linguisten und Philosophen Silvio Ceccato kennen und wird in dessen interdisziplinäre Scuola Operativa Italiana aufgenommen.
1959 wird er Forschungsassistent für Ceccatos Zentrum für Kybernetik in Mailand, er leitet ein Projekt zur maschinellen Sprachübersetzung und schließt Bekanntschaft mit prominenten Vertretern der Kybernetik, unter ihnen Heinz von Foerster.
1966 übersiedelt er in die USA, um das von der U. S. Army finanzierte Projekt an der University of Georgia fortzusetzen. Anfang der 1970er Jahre entwickelt Glasersfeld die Zeichensprache „Yerkish“ für Primaten. Wesentlich für die Entwicklung von Glasersfelds Denken wird die Auseinandersetzung mit den Arbeiten des Entwicklungspsychologen Jean Piaget. 1974 erhält er die amerikanische Staatsbürgerschaft. Gemeinsam mit den Freunden Heinz von Foerster und Paul Watzlawick begründet er den Radikalen Konstruktivismus, der bis heute Einfluss auf die verschiedensten Forschungsdisziplinen hat. Nach der Emeritierung als Professor für kognitive Psychologie setzt Glasersfeld seine Forschungen am Scientific Reasoning Research Institute in Amherst, Massachusetts fort. Glasersfeld erhält Auszeichnungen von Universitäten und wissenschaftlichen Gesellschaften in mehreren europäischen Ländern, in den USA und in Kanada, 2008 verleiht ihm auch die Universität Innsbruck das Ehrendoktorat. Ernst von Glasersfeld stirbt 2010 in Leverett/Massachusetts.